医大一砷制剂攻克“血癌”

今年9月，哈医大一院终身教授张亭栋和中国中医科学院首席研究员屠呦呦共同获得了葛兰素史克中国研发中心生命科学杰出成就奖。在颁奖仪式中，北京大学生命科学院院长饶毅这样评价：“三氧化二砷堪称中国过去一个世纪最重要的一项来自中药的药物发现。在以个体科研小组模式研究中药抗癌的过程中，张亭栋是三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。”
这一奖项的揭晓，让公众的目光再次聚焦到神奇的中药砒霜上！
1一位西医采掘到民间秘方
1971年暮秋，黑龙江省肿瘤防治办公室接到反映：本省林甸县民主公社卫生院采用有毒药物医治恶性肿瘤，因效果很好引得众多患者前往求治。
当时全省卫生系统正在广泛挖掘、收集、整理抗癌中药及民间验方、秘方的工作。得知这一消息，黑龙江省中西医结合学会理事长、原哈医大一院中医科主任张亭栋教授被任命为专家组组长、带队“采风探秘”，了解实情。
果然，此地乡间一位老中医有个秘方，是用中药砒霜、轻粉、蟾蜍等几味剧毒之物配制的，最初用来下药捻治鼠疮淋巴腺结核，后来被改成针剂肌肉注射攻治各种癌症。这个方剂就被命名为“713”或“癌灵”，但因毒性太大，慢慢被弃之不用了。
张亭栋是中西医结合血液病医生，很想在“血癌”上打开缺口。从乡下回来后，他开始将原方分成两组做体外抑瘤试验，一组由砒霜、轻粉组成，另一组由砒霜、蟾蜍组成，分别命名为“癌灵1、2号”注射液。观察发现，两组药物都有效，但前者连续用药常出现蛋白尿，说明对肾脏有损害，因为轻粉是汞剂，影响肾功能，所以去掉了轻粉；而后者注射后会使血压立即升高，病人头痛剧烈难忍，显然是蟾蜍在“捣乱”，故而将其除名。单一留下砒霜，仍有显著作用。
砒霜的主要成分是三氧化二砷（或称亚砷酸），有剧毒。人们用它内服治哮喘，外涂治恶疮、顽癣，但历代医家启用砒霜时，均慎之又慎。在已故朝鲜族药剂师韩太云的配合和帮助下，张亭栋课题组大胆创新，将砒霜提纯，最终精制成亚砷酸注射液。
值得记忆的是，1974年，22岁的女工董秀芝成为亚砷酸注射液的早批受益者之一。当年已怀有7个月身孕的她，被一场突如其来的疾病所击倒：口腔里出血，鼻子里出血，连尿里都是血，皮肤颜色如白纸一般。送到哈医大一院后，被确诊为急性早幼粒细胞白血病（M3型），入院第二天孩子就流产了。但她在静点4个月后，出现了奇迹。连身都不能翻的小董，竟慢慢站了起来，并能下地行走了。同年底，小董出院回家，按医嘱吃药、点滴、复查。1976年她再次怀孕并生下一个男孩，1979年重返工作岗位。到现在一直安然无恙。
2
临床用药与机理研究的完美结合
白血病俗称为“血癌”，儿童和青少年死亡率较高。其中急性早幼粒细胞白血病（M3型）是一种伴有特殊染色体异常的急性粒细胞性白血病，临床上以起病急骤、病情凶险、病程短促、易于感染、易伴发弥漫性血管内凝血（DIC）为特征，且强烈化疗往往诱发DIC加重而死亡。1986年，上海血液病研究所王振义等人在国际上率先应用全反式维甲酸诱导分化治疗白血病M3型获成功。只可惜维甲酸用药方法尚有不足和缺陷，少部分病例会发生维甲酸综合征及耐药性，一旦因耐药而复发，则患者的存活希望就很渺茫了。
在了解到哈医大一院砷制剂对M3型白血病具有显著疗效后，王振义、陈竺等专家真诚邀请张亭栋一行三人到上海谈合作事宜。时任上海血研所的陈竺所长真情地说，有关亚砷酸机理的深入探讨，是我们所关注的。既然临床有效，就一定有其科学道理，应该尽快从分子生物学水平方向上突破，最终得到科学界的公认。很快地，上海专家发现，砷剂对急性早幼粒细胞有诱导分化作用，并使癌细胞凋亡即使其走向程序化死亡的“自杀”之路。陈竺教授还在临床应用砷剂对15例复发、对维甲酸化疗耐药的M3型病人给予治疗，结果有14例取得完全缓解。世界著名《血液》杂志发表了陈竺和张亭栋撰写的论文，并在封面刊登了通过DNA染色观察治疗前后对比的骨髓论文附图。国际驰名的《科学》杂志也以“古老的中医学又放出新的光彩”为题予以报道。
1996年12月，在美国奥兰多城召开的国际血液病学术大会上，与会者逾万人。陈竺院士代表课题组宣读论文，题目是《三氧化二砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究》，引起与会专家、学者的高度关注。美国纽约西奈山医院肿瘤实验室主任维斯曼教授称赞说：“那么毒的药物，竟敢注入血液中，这说明中国人胆量大；而胆大不是蛮干，胆大来自聪明、来自见识、来自科学。”
让人欣喜的是，1999年，由哈医大一院伊达药业公司从中提纯的亚砷酸注射液，获得国家发明专业，专利期限为20年；同年下半年，该药被国家药品食品管理局批准为二类新药。2000年9月，美国FDA在经过验证后亦批准了亚砷酸的临床使用。
3
砷剂在哈医大一院发扬光大
科学的探索永无止境。作为砷剂治疗白血病的发源地，哈医大一院医生代代传承，对砒霜研究的“接力棒”始终步步延续。
随着全国各地大量的M3型白血病病人慕名涌入哈医大一院血液内科病房，中国医师协会血液学医师分会常务委员、黑龙江省医学会血液学专业委员会主任委员、血液内科主任周晋教授发现，临床上有部分患者应用亚砷酸注射液后血管内白细胞异常增多，这就容易加重弥漫性血管内凝血，易于合并颅内出血，最后危及生命。为此，周教授课题组不断探索，成功建立了亚砷酸持续缓慢静脉输注法及其数学模型，进而精确地控制了亚砷酸静脉输注的速度和用药量，很大程度上纠正了沿用30多年的三氧化二砷常规静点时发生率较高的“高白细胞血症”，降低了致死性脑血管事件及不良反应发生率。周晋教授的这一发明因此于2004年获国家教育部科技进步一等奖。同时，课题组还在国内率先发现了三氧化二砷对心肌细胞钾、钙离子通道、细胞内钙的影响及其对细胞膜离子通道和细胞内钙的影响机制，科学揭示了三氧化二砷导致心脏Q-T间期延长的分子药理学奥秘及对心脏不良影响的根本原因。
与此同时，周晋教授领衔的另一项课题《单一应用亚砷酸治疗初发性儿童急性早幼粒细胞白血病的研究》，还以英文形式全文发表在2010年3月出版的国际著名的《血液》杂志上。此前的研究表明，单用亚砷酸可显著缓解初发性成人急性早幼粒细胞白血病病情，但对儿童患者是否有效则鲜为人知，且对儿童合理用药剂量、给药途径和血液学完全缓解率、长期用药效果及相关毒性、安全性等问题尚不明了。周教授课题组给出的答案是，单一使用亚砷酸可使患儿M3型白血病5年总体存活率和无病存活率分别达83.9%和72.2%，与目前公认的维甲酸联合蒽环类抗生素方案疗效相当，且不存在明显的慢性砷中毒及继发肿瘤的风险。
在周晋教授的带领下，该院血液内科以白血病M3型为主攻方向，陆续承担国家自然科学基金项目3项、省部级科研课题20余项；获国际发明专利奖和国家发明专利奖各9项。先后在国内外发表相关学术论文60余篇，其中SCI收录20余篇，影响因子最高达10.555。不仅如此，砷制剂的应用，还被中国科学院《2000年科学发展报告》评为“二十世纪中国十大科技发明”之一，并在2008年辈评为黑龙江省“改革开放30年十大科技成果”之一。
4
砷制剂的应用挽救了数千例患者
来自江西省九江市的6岁小朋友果果，一年前因口腔血泡、牙龈渗血、鼻腔出血并伴发热而就诊，当地儿童医院诊断为急性早幼粒细胞白血病伴DIC（弥散血管内凝血），经用维甲酸及化疗等方法紧急施救，没有好转迹象；而且小病人此时还伴有支气管哮喘，且对地塞米松过敏，生命极度垂危。家人火速将他送往哈医大血液内科求治。在确诊为M3型白血病后，周晋主任立即为孩子制定了治疗方案，为其输注亚砷酸注射液。一个月后，小家伙终于转危为安，血象、骨髓象逐渐恢复正常。今年秋天，小果果已在当地上了小学。
现在，亚砷酸注射液已成为哈医大一院的一线药物和“看家宝”。迄今为止，该院血液科已收治全国30余个省份M3型白血病病患5000余例，完全缓解率高达91%以上。在对部分病人长期随访中，证实5年以上生存期达84%以上，有接近1?2已存活10年以上。其中最长存活者已37年，堪称中国白血病领域的奇迹。
面对这些骄人的成绩，周晋教授感慨地说，祖国医学的宝库中藏有大量的奇珍异宝，砷制剂成功攻克“血癌”的堡垒，正是中国传统医学献给人类的一份厚礼。换言之，中医药是人类一笔极为宝贵的矿脉和资源，只要肯于发掘，总会有让人激动的发现的！
施?衣晓峰
链接>>
哈医大一院血液内科为黑龙江省重点学科，博士点及博士后流动站，每年被SCI收录文章2-4篇。临床床位由10年前的29张扩大到目前的150张，病人覆盖全省各地及内蒙、山东、广西、辽吉等近30个省，急性早幼粒细胞性白血病病人70%来自全国各地。血液科内的实验室被指定为卫生部细胞移植重点实验室、黑龙江省高校血液与造血系统疾病重点实验室，并挂牌为黑龙江省血液肿瘤研究所。学科最近3年年承担的3项国家自然基金共获80万元资助，今年又获省政府创新团体基金200万元资助。
科主任周晋教授现任中华医学会血液专业委员会委员、中国医师协会血液科医师分会常委、美国血液学协会国际委员、黑龙江省医学会血液病专业委员会主任委员，享受国务院政府特殊津贴。因在白血病领域的突出贡献，周教授还先后获中国医师奖、全国“五一”劳动奖章、全国卫生系统先进工作者等多项荣誉称号。

来源：黑龙江晨报
版权声明：本文内容由互联网用户自发贡献，该文观点仅代表作者本人。本站仅提供信息存储空间服务，不拥有所有权，不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容，请发送邮件至 lxy@jiyifa.cn 举报，一经查实，本站将立刻删除。