逍遥学能 2017-11-04 13:29
染色体的DNA复制、DNA损伤应答和修复是最基本的生命现象之一，保证了生命的基因组稳定性。有关DNA修复机制的开拓性研究获得度诺贝尔化学奖。完整的细胞分裂周期分为：复制前期（G1）、DNA复制期（S）、复制后期（G2）和有丝分裂期（M）。学术界普遍认为DNA复制只能发生在细胞周期的S期。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论，在S期完成DNA复制。在肿瘤细胞，癌基因诱导了DNA复制压力，异常增殖的肿瘤细胞由于存在DNA复制压力，它在“规定动作”的S期进行的DNA复制留下了很多的DNA损伤，使得DNA变得很不稳定，导致肿瘤细胞的基因组不稳定性，这也是癌变的重要驱动因素。同时，肿瘤细胞可能需要一些特殊的修复机制以维持肿瘤细胞基因的稳定性，以满足其存活和快速增殖的需要。浙江大学医学院与丹麦哥本哈根大学合作研究，首次发现，在有丝分裂期（M期），肺癌细胞也存在DNA复制行为，而且复制的DNA主要位于基因组特定区域??“脆性位点”。在有丝分裂前期，肺癌细胞会启动核酸酶MUS81、DNA聚合酶POLD3依赖的DNA复制，从而减少染色体的错误分离和不分离。由此在细胞周期的最后阶段，通过DNA复制修复肿瘤细胞因复制压力而产生的DNA损伤，维持染色体的稳定性。
此前的研究显示，染色体脆性位点在细胞分裂期显示为间隙或不连续的间隔区。脆性位点在物种间保守，且该区域染色体易断裂，推测其对肿瘤相关联的错误基因组重排有影响。该研究是对脆性位点机制的重新审视：脆性位点并非染色体真正断裂，而是细胞分裂期新合成的DNA区域。它之所以看起来像断裂，是因为新合成的DNA区域与染色体其他区域连接不紧密。肺癌细胞正是利用这种特殊时期的DNA复制模式进行无限恶性增殖。
该项研究首次突破性地发现肺癌细胞在有丝分裂期存在DNA复制，而且有丝分裂期的DNA复制是肿瘤细胞赖以维持基因组稳定性的重要机制。英国皇家科学院院士IanD.Hickson教授指出，有丝分裂期DNA复制的发现对许多领域包括核酸修复、复制和肿瘤等的研究将产生重要影响。近年来肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，该研究发现的肺癌细胞依赖的有丝分裂期DNA复制的特异性的信号通路为肺癌靶向治疗提供了新的潜在治疗靶点。