北京基因组所揭示RNA甲基化调控基因剪接机制

YTHDC1调控mRNA选择性剪接

中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室及遗传与发育协同创新中心杨运桂课题组在研究m6A甲基化修饰调节mRNA选择性剪接规律过程中，发现了读码器YTHDC1通过招募前体mRNA剪接因子SRSF3同时抑制剪接因子SRSF10与RNA的结合，促进外显子被保留的分子机制。该研究结果于2月在MolecularCell杂志在线发表。

研究团队通过串联亲和沉淀的方法筛选YTHDC1的互作蛋白，发现与其相互作用的两个mRNA剪接因子SRSF3（SRp20）和SRSF10（SPp30c），结合转录组和光交联-RNA测序及生物信息技术，证明YTHDC1和SRSF3倾向于促进外显子保留，但SRSF10则倾向于促进外显子的剪接。YTHDC1通过促进SRSF3，同时抑制SRSF10的核小斑定位及它们结合RNA的能力来调控mRNA选择性剪接，而且只有野生型的YTHDC1能够回补因敲低YTHDC1引起的SRSF3和SRSF10核小斑定位、RNA结合能力和靶基因mRNA选择性剪接变化。

结合研究团队前期参与发现的RNA甲基化修饰酶（Jiaetal.NatureChemicalBiologyZhengetal.MolecularCellPingetal.CellResearch）及其甲基化位点选择性机制(Chenetal.CellStemCell)和m6A修饰外显子被保留现象(Zhaoetal.CellResearch)，m6A读码器YTHDC1调控mRNA剪接分子机制的阐明，为进一步研究m6A的生物功能和RNA表观遗传提供依据，为研究与正常生理（如干细胞干性维持和分化）或异常病理生命活动（如恶性肿瘤等）关联的分子机理提供新的表观调控研究方向。

该项研究得到科技部、国家自然科学基金和中科院先导专项等项目的支持。

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