逍遥学能 2017-05-04 10:07
摘要： 正因为如此，今年9月，以研发实力著称的全球最大的制药集团之一??葛兰素史克（GSK）中国研发中心将其设立的生命科学杰出成就奖颁给了因青蒿素而闻名天下的屠呦呦和热衷于砒霜研究的张亭栋，以表彰他们对生命科学及相关技术发展的突出贡献。
因“落选院士”而“名震天下”的北京大学教授饶毅最近在科学网上的博文篇篇点击量上万。
其中一篇名为《中药的科学研究丰碑》，不仅给予两位对中国传统药物充分挖掘和认可的老一辈中国科学家以学术上的高度评价，甚至对他们寄予了诺贝尔生理学或医学奖的厚望。
一位是因青蒿素而闻名天下的屠呦呦，另一位则是热衷于砒霜研究的张亭栋。
尽管这两位“能人”参与研发的药物已经挽救了世界上很多生命，但在饶毅看来，两位科学家迄今未获海内外学术界和公众的充分认可和肯定。
正因为如此，今年9月，以研发实力著称的全球最大的制药集团之一??葛兰素史克（GSK）中国研发中心将其设立的生命科学杰出成就奖颁给了二位，以表彰他们对生命科学及相关技术发展的突出贡献。
尽管此奖目前还无法与诺贝尔奖相提并论，但GSK中国研发部副总裁鲁白博士的一席话已显示出GSK的远见卓识：“在中国本土做出具有世界一流水平的原创性工作更为不易，更应受到鼓励和支持。今天中国科学的一个现状是，中国科学开始被世界承认，但中国科学家却很少被国际科学界承认，我们希望借助于GSK这个国际品牌，帮助中国科学家走上国际主流学术舞台，也让全世界看到中国科学家们对生命科学及相关技术发展的突出贡献。”
屠呦呦：成就与争议伴行
青蒿素发现于半个世纪前的抗疟疾药物研发“523任务”，在这项以举国之力进行的大规模合作项目中，来自中国中医研究院中药研究所的屠呦呦可谓是代表人物之一。
20世纪60年代初，全球疟疾疫情难以控制。此时正值美越交战，交战两军深受其害。美国政府曾公开承认，1967~1970年间，在越美军因疟疾减员80万人。疟疾同样困扰着越军。拥有抗疟特效药成为决定美越两军胜负的重要因素。美国不惜大量投入人力物力，筛选出20多万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国。
1967年时的中国正值“文革”高潮，几乎所有的科研工作都处于瘫痪状态。但由毛主席和周总理亲自动员、一个旨在援外备战的紧急军事项目却全面启动，目的就是要集中全国的科研力量，联合研发抗疟新药。项目启动之日正好是5月23日，考虑到战备需要，“523”就成了该项目的代号，遍布全国60多个单位的500多名科研人员从此踏上了研发抗疟新药的征程。
1969年，中国中医研究院中药研究所的一位年轻实习研究员屠呦呦接受任务加入了“523”。经过200多种中药的380多个提取物筛选，屠呦呦最后将焦点锁定在青蒿上。在经历了190多次的失败之后，在实验室里，屠呦呦通过乙醚提取，终于从中药正品青蒿的菊科植物的成株叶子的中性提取部分获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。
用乙醚提取这一步，至今被认为是当时发现青蒿粗提取物有效性的关键所在。
“无论如何，是她（屠呦呦）证明了乙醚提取物这个是有效的，这个已经是很有意义了。乙醚提取物有价值，这是最重要的，对后面提取青蒿素带来一个非常重要的作用。”当年参与“523”任务的广州中医药大学教授李国桥告诉《科学新闻》。
1970年3月8日，经“523”办公室安排，屠呦呦在南京召开的抗疟药内部会议上首次公开报告全部内容，引起全体参会人员极大兴奋。
屠呦呦在2007年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》的前言中指出，1972年30例抗疟临床就全部取得成功，1972年11月8日，从中分离提取得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。
屠呦呦小组青蒿粗提物有效的工作公布后，中国南北两地分别独立开展了对青蒿的提取工作，一个是山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所的合作研究，一个是云南省药物研究所。
当年也参与“523”任务的中科院上海药物所研究员李英在撰写的《青蒿素类抗疟药发明的回忆与感想》一文中指出，屠呦呦的乙醚提取法确实再次激发了研究人员对青蒿的研究热情。1973年，云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源，先后用溶剂汽油或乙酸乙酯提取到有效单体，一种白色的针状结晶，之后正式命名为青蒿素。
但是至今一个不争的事实是，中医研究院用屠呦呦提取的结晶做临床实验结果不够理想并有毒副作用。而云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过李国桥等人的临床验证，证明确实对恶性疟尤其是脑型疟有效。
那么，青蒿素到底是谁发现的？
有关这一点，李国桥说，据说后来变得私底下都说是自己提取出的结晶，但是提取出结晶不见得就是青蒿素。因为青蒿里面有7种结晶，只有一种是青蒿素，只有肯定了临床效果的才是青蒿素。如果临床上拿不出效果来，这种结晶就不是青蒿素，问题就出在这里。
不仅如此，李国桥告诉《科学新闻》记者，事实上云南方面并没有采用屠呦呦的乙醚提取方式，他们只是受到北京中药所的启示。因此双方的“提取的方法完全不一样，各有各的方法，云南当时选用的是溶剂汽油等有机溶剂，使用以后就有粗结晶出来了。”
而且“后来更为重要的是云南拿到结晶后，临床是交给我去做的。同年（1974??记者注））也在山东做了验证效果，然后决定了这个药是非常了不起的，超过了现有的药。”李国桥回忆说，“所以这是一种接力赛似的，是一个突出的成果。因此这不是任何一个人、两个人或三个人能够做的出来的，各自的贡献是不一样的。”
当年参与“523”任务的中国科学院上海有机化学研究所研究员吴毓林2009年在《化学进展》发表的文章《青蒿素??历史和现实的启示》一文中强调“青蒿素的发现是团队协作的成果”。
但是针对记者“青蒿素的发现，到底是谁？”的提问时，现今已80多岁的屠呦呦告诉《科学新闻》：“你看看我的那本书好吗，你要知道青蒿素的事乱了，大家都要说是自己弄的，实际上这可能吗？科学就应该讲究实事求是的，所以呢我就不想再谈这些问题了，你要是信任的，就相信我的那本书，那里面已经说得很清楚了，我这本书实事求是，是根据事实写的。”
《青蒿及青蒿素类药物》一书的序言（三）中清楚地表述为屠呦呦是青蒿素的第一发明人，中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位。
虽然在青蒿素的发现历史仍存诸多争议，但是无可厚非的是屠呦呦提出了用乙醚提取，这对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。这一点任何人都无法否认。
在长达50多年的中药和中西药结合研究中，屠呦呦最为突出的贡献，就是带领课题组在发现青蒿素的道路上写下了浓重的一笔。青蒿素抗疟研究课题果先后斩获诸多大奖。1978年获全国科学大会“国家重大科技成果奖”，1979年获国家科委授予的发明奖。1982年屠呦呦出席全国技术奖励大会，领取发明奖章和证书。1984年青蒿素的研制成功被中华医学会等评为“建国35年以来20项重大医药科技成果”之一。
屠呦呦个人因工作出色，国家发明奖章、有突出贡献专家、全国先进工作者的榜单屡屡有她。
张亭栋：一生一追求
砒霜是家喻户晓、人人谈之色变的剧毒物，殊不知它还是一味古老的中药。西方医学界曾用三氧化二砷治疗白血病，但未获普遍承认和推广。
然而，来自中国的科学家通过提取砒霜化学成分三氧化二砷并制成注射剂，通过静脉注射治疗白血病，成为中医药现代化里程碑式的杰出成果。
张亭栋无疑是这一伟大成就中一位奠基式的人物。而他毕生追求的起点要源于一个民间秘方。
早在1971年民间就相传一个由中药砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾蜍等配制而成的秘方，据说可以治疗淋巴结核。这一“药方”一度曾吸引众多的患者前往求治。随后，张亭栋把这个方子带回医院，领着哈尔滨医学院第一附属医院中医科的同事开始了长期艰苦的研究。为了弄明白其中的原委，张亭栋开始其一生唯一的追求。
1972年后，张亭栋将研究方向锁定了白血病研究，而不是不加选择地研究各类疾病。首先他从分析砒霜、青粉、蟾酥的毒副作用入手，对这三种中药分别在临床上进行了对照。
起初是动物实验，成功后之后张亭栋就开始在人体上进行试验，在使用中发生了一些鲜为人知的副作用，虽然血像有所好转，但有人出现了蛋白尿、头疼、高血压等症状。
1973年，张亭栋等用“癌灵注射液”（以后也称“癌灵1号）治疗6例慢性粒细胞白血病病人。这时的张亭栋主要用了砒霜的化学成分”亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。经过治疗发现，6例病人症状都有改善，其中对一例为慢性白血病发生急性变的患者也有效。
无数次试验之后，张亭栋开始意识到了实际上只有砒霜在起主要作用，轻粉和蟾酥都有副作用，于是后来把这二者都剔除掉了。1973年《黑龙江医药》杂志上发表了“癌灵1号”的开创性论文，这是张亭栋及其团队的开创性研究。
随后的一项研究成果成为日后同领域研究参考的“鼻祖”。
1979年，张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表了题为《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》的研究论文。总结了从1973~1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例，这55例都有不同程度的好转。
可以说，直到1979年，张亭栋及其合作们共同发表的论文清晰地奠定了人类今天的认识：三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病，也就是M3型白血病（即acutepromyelocyticleukemia，APL），这一认识为同领域的后续研究夯实了基础。
这一点在哈尔滨医科大学公共卫生学院教授马玲看来，当初的研究发现三氧化二砷对M3型白血病具有较好的疗效。她告诉记者：“那个时候，包括哈尔滨医科大学孙鸿德老师在内，在临床上都发现了一个现象，就是3型病人活下来的多，这就给我们一种提示，是不是对3型的病人有特异性的作用？另外从临床治疗的缓解率、从长期收获5年的观察看，3型病人存活率也高，这样就逐渐明朗化了，就是这么一个过程。”
但是奇怪的是，这一领域的国内外专家学者在随后的科学研究中，似乎并没有意识到或关注过张亭栋的这些研究成果，国际上更是知之甚少。
饶毅在博文中说，几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用，引用的文献不太提他的名字，引用最早的也就是1992年由孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表的《癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例》。
在饶毅看来，1992年的研究结果实际上“最早发表于1973年，1979年已明确了对APL的作用最好。而1992的论文，在本质上与1979年的文章无差别，既没有改变所用的药物成分，也没有改变适应症。”
虽然世界著名杂志《科学》1996年发表题为《古老的中医学又放出新光彩》一文中提及张亭栋，但也仅仅提到了他1992年的文章。
饶毅在博客中指出，张亭栋在中国没有得到应有的肯定，在国际学界默默无闻，其原因“可能与他工作地区有关，也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人未充分意识到其工作重要程度的可能性。”而且还有一个诱因就是张亭栋1992的文章也是中文，而且未引用他本人七十年代的文献。所以，国外学者很难知道原始文献的出处。
对此，张亭栋本人也表示认同，“当初确实没有意识到自己的工作到后来有那么的伟大和重要。所以没有引用，觉得也无所谓了。”
“沉默”了近乎20多年后，一次偶然的机会，让张亭栋呈现在了世人面前。
1996年，张亭栋和现任中国卫生部部长的陈竺一起去美国参加血液病年会，陈竺第一次向外界介绍张亭栋，“大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，请不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。”
1996年是国际学术界了解张亭栋的第一步，也是张亭栋走向世界的第一步。
是年，世界著名学术刊物《血液学》（Blood）发表由陈竺和张亭栋撰写的论文，该杂志点评认为：“这是一篇创造性论著，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡，这是继维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破。”
张亭栋在人类征服白血病的历史上写下了崭新的一页。国家自然科学二等奖、美国杜邦科学技术创新奖、中国专利优秀奖、国际发明专利奖陆续花落张亭栋，而且相关药品已经通过美国FDA批准正式上市，走向世界。
认可在哪里？
尽管屠呦呦和张亭栋的研究成果开始得到世界的认可，但他们个人似乎并未获得相应的足够的荣誉。
日前饶毅教授给出了迄今为止对他们个人最高规格的评价：屠呦呦和张亭栋的研究发现足可以使他们获得诺贝尔奖。
可以说，今年的GSK生命科学杰出成就奖可以算是对屠呦呦和张亭栋一份迟到的认可与祝福。
从2010年推出的年度“葛兰素史克科学创新日”活动，旨在奖励在中国与新加坡地区在生命科学、神经科学等领域做出有重要影响的工作的科学家，培养有潜力的年轻科学家，从而促进本土原创性科学研究的繁荣发展。
“我们优先支持那些做出重要的发现、而不是一味追求影响因子的科研工作者，而且最为重要的是激发那些为人类健康和社会经济发展做出突出贡献的研究。”鲁白说。
屠呦呦女，1930年12月生于浙江宁波，毕业于北京医学院药学系，历任中国中医研究院中药研究所化学研究室副主任、副研究员。多年从事中药和中西药结合研究。最为突出的贡献，就是带领课题组在发现青蒿素的道路上写下了浓浓的一笔。
张亭栋男，1932年11月生于河北吴桥，毕业于哈尔滨医科大学，曾任哈尔滨医科大学附属第一医院中医教研室主任、教授。重点研究血液病，承担白血病的中西医结合治疗与疗效的机理研究，发表有关癌灵1号治疗M3型白血病及其它学术论文上百篇。奠定了人类今天的认识：三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病。
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