逍遥学能 2017-04-28 10:33
导读
一个偶然的机会，张辰宇将目光瞄准了当时刚刚引起学术界关注的一种小分子核酸物质??微小核糖核酸（MicroRNA）。并在南京大学生命科学院组建了一支被称作M3的研究团队，该团队由生命科学、分子生物学、植物生物学、生物信息学、医学、化学等多学科研究者组成。
在“泡了”三天三夜实验室后，陈熹和导师张辰宇的研究团队，得出了一个突破传统生物学常识、震惊学术界、国际首发的实验结论，即MicroRNA在人和动物的血清/血浆中可长期稳定存在。
未拆包的搬家行李、满屋书籍、屋中间放置着一个脚踏健身器……年底冬日的一个周日下午，32岁的陈熹正在刚搬入的新办公室里用电脑敲打着最新的科研论文。即便是周末，跟陈熹办公室同楼层的南京大学仙林校区的生命科学学院实验室内，一群国内外研究生们仍在紧张地做着实验。
作为南京大学生命科学院最年轻的博士生导师，7年前，当陈熹还是南大博士时，他被导师张辰宇“逼着”去做一个略显疯狂的生物学想法的实验：去检测人的血清中是否含有微小核糖核酸（microRNA）。
在“泡了”三天三夜实验室后，陈熹和导师张辰宇的研究团队，得出了一个突破传统生物学常识、震惊学术界、国际首发的实验结论，即MicroRNA在人和动物的血清/血浆中可长期稳定存在。
而在此实验结果之前，生物学的常识皆为：人的血清中含有许多RNA的降解酶，因而不可能有完整的RNA存在，至多只是一些碎片，即无法检测到。
从生物学而言，DNA（基因）指导合成RNA，RNA指导合成蛋白质。这意味着，对RNA的每一次重大发现，都将重新刷新人类对自身生命机理的理解与“解码”。而在此基础上，对疾病发病机制的溯源、疾病早期准确诊断，乃至生物医药的开发，都将会产生深远的影响。
“MicroRNA在基因表达调控领域中起着超乎想象的重要作用，其涉及的生命活动也方方面面。”陈熹导师、南京大学生命科学高等研究院院长张辰宇对21世纪经济报道记者解释，包括生物个体发育、组织分化、控制细胞的增殖和凋亡、病毒感染、能量代谢、癌症的发生发展等等。
1995－1999年间，张辰宇在哈佛大学医学院师从著名内分泌学家Reed Larson及Bradford Lowell做博士后研究，1999-2004年受聘于哈佛大学医学院，任内分泌学、分子糖尿病学研究助理教授。2003年回国任南京大学生命科学学院教授，院长。
一个偶然的机会，张辰宇将目光瞄准了当时刚刚引起学术界关注的一种小分子核酸物质??微小核糖核酸（MicroRNA）。并在南京大学生命科学院组建了一支被称作M3的研究团队，该团队由生命科学、分子生物学、植物生物学、生物信息学、医学、化学等多学科研究者组成。
伴随着上述研究结论，张辰宇为首的M3研究团队，不断研究、验证出重磅结论，比如在不同疾病状况下，血清/血浆中microRNA具有特异性的表达谱，可以作为疾病指纹，应用于疾病的早期诊断、预后判断等。
2008-2010年间，南京大学的M3研究组发现所有类型的细胞都能主动分泌miRNA。这将有助于揭开像糖尿病、红斑狼疮这类疾病的发病机制，或许能在未来开创全新的疾病治疗和预防方式。
“生命科学如果在基础研究领域有新的突破后，就马上能够应用（产业化）。”张辰宇对21世纪经济报道记者表示，生命科学相当于19世纪末物理化学的研究水平，如果有一个真正的突破性研究后，对疾病，药品开发，对生态和农业都会有重大作用。
事实上，围绕RNA的生物医药，已成为欧美资本市场新一轮的热门题材。
著名市场研究公司Allied（Allied Market Research）于9月发表报告称，未来RNA药物将呈现高速增长趋势，到2020年，这类药物销售额将有望突破12亿美元，平均年增长率将保持在28.4%左右。这一报告一经出炉，立刻引起了业界、投资者和科学家们的关注。
作为全球医药研发的发达国家，美国在此领域更为敏感。
美国《基因工程与生物技术新闻》杂志报道称，初开始（至6月），美国生物制药界掀起了一股IPO狂潮，据统计总共有52家成功进行IPO，他们主要涉足于生物疗法，诊断疗法和医疗器械领域，而去年全年行业的IPO公司仅有54家。IPO的生物企业前20强共融资总额约为22.92亿美元。
相比化合药物等传统医药领域，中国在生物医药领域的基础研究并非落后，具有赶超欧美发达国家的基础，这也是该领域被纳入我国战略性新型产业体系的原因之一。但要真正形成具有国际竞争力的产业先锋，还需要基础研发、产业政策扶持，乃至资本市场监管等方面的调整与完善。
南大M3研究组
“癌症的血液指纹”发现
“6月份（）我在耶鲁讲课时，现在RNA就如facebook一样火热。”张辰宇称，国际社会对RNA在生物医药领域的基础研究和产业化发展，已经非常火爆。
而张辰宇带领的M3团队研究的MicroRNA更是RNA领域中的热点话题。
MicroRNA简称miRNA，它的定义是：是一类长约19-23个核苷酸的小分子单链RNA。其位于基因组非编码区，进化上高度保守，可在转录后水平对基因表达进行调节。
这一专业定义，翻译为通俗理解就是说，miRNA是一种特殊的RNA，它不能生成蛋白质，但可以影响蛋白质的生成。
科学家发现MicroRNA并不是很久之前的事情。
公开资料显示，1993年，哈佛大学的罗莎琳德?李（Rosalind Lee）等人在《细胞》杂志上发表论文，称在线虫中发现了控制幼虫发育的“lin-4基因”所编码产生的短小RNA，这种RNA可以与lin-14基因产生的mRNA结合，并抑制它的功能，使它无法被翻译，最终控制LIN-14蛋白质的产生。这是人们首次发现MicroRNA对于生物体基因表达的调节作用。
在过去的十几年里，MicroRNA的研究已经成为了一个热点。据《南方周末》报道曾称，仅仅是在2000年到2003年的短短三年时间里，研究人员就陆续发现了MicroRNA的以下功能：控制细胞的增殖、凋亡；调节苍蝇的脂肪代谢；调节哺乳动物造血系统功能；控制植物叶与花的发育等。
事实上，2002年，美国《科学》杂志把MicroRNA的研究评为了当年的“年度重大突破”。到2005年，研究人员已经在人体中发现了两百多种MicroRNA。并且，人们也逐渐认识到，MicroRNA可以调控肿瘤的形成，可以与慢性淋巴细胞性白血病有关，还可能与人类老年痴呆症和某些中枢神经功能紊乱有关。
显然，MicroRNA在生物学界已然成为“显学”。南京大学的M3研究团队也加入了这场前沿领域的研究行列，并得出了令他们自己颇为兴奋的实验结果。
“2007年，我们的研究团队在国际上首先发现并证明不同种类的动物MicroRNA在人和动物的血清/血浆中可长期稳定存在，耐RNA酶降解。”张辰宇称，该研究的创新性意义在于，其突破了学术界长期以来认为RNA无法在血清中稳定存在的固有认识，为血清microRNA应用于疾病诊断奠定了基础。这意味着，血清/血浆中的miRNA是一类新的疾病标志物，可用于疾病的早期诊断、个体化治疗、预后判断等。
张辰宇称，该项科研发现引起了国际学术界和产业界的极大关注和高度评价。
比如有109 年历史的美国麻省理工主编的工程领域著名期刊《技术评论》（Technology Review）以“一种预测疾病的更好方法（A better way to Spot Disease）”为题专题评论。其中，被采访的耶鲁大学教授，国际上首先发现 miR－let7 和肿瘤发生相关的 Frank J Slack 博士评论道：“科学家们长期以来试图发现用检测血清中标志物的方法，来更快和更迅速地诊断癌症。最近（这个）研究显示的能在血清中检测到 microRNA 是令人鼓舞的，因为医生就可以从患者的血液中得到（与病变组织里）同样的信息。
而Nature 出版集团以“癌症的血液指纹（Blood Fingerprints For Cancer）”为题，为该项研究结论的论文专门发了新闻稿。
“据不完全统计（Google Advanced Search），全球已有 300 多家网络媒体转载报道过我们的研究进展。”张辰宇称，在论文发表后的6年内，这篇论文的引用已经超过1200次（Web of Science），而在（Google Scholar）的引用达1960次。其中对循环 microRNA 这一新的研究与应用领域，有近 50 的综述文章。这是近十年来，基于国内的研究工作，在生命科学领域引用率最高的论文。
在张辰宇看来，南大M3研究团队的突破性成果发表后，之所以受到国际生物学术界强烈反响和临床医生的极大研究兴趣，就在于该项研究，为血清中microRNA的表达谱与疾病建立起了密切的关系。
张辰宇注意到，他们的论文发表后的两年后，路透社在“解析－全球大制药公司在其专利到期和费用上升时转向中国（ANALYSIS - Global pharma eyes China as patents end， costs rise）”报道中，专门介绍“中国的研究机构，如南京大学生科院被视为理想的合作伙伴，正引起西方大制药公司瞩目，（因）南大的研究者用检测血清中 miRNA 的方法来早期诊断肺癌和胰腺癌”的内容。
微小RNA将颠覆肿瘤诊断与治疗？
南大M3团队对MicroRNA密码的探寻，并未止步。后续的研究发现，更令他们自己兴奋不已。
MicroRNA可在血清中稳定存在，并且可以作为疾病指纹进行疾病的早期诊断后，有更多与血清MicroRNA有关问题浮现出来：血清中的这些MicroRNA是从哪里来的？它们是从破碎的细胞里出来的呢，还是完整的细胞能够分泌出MicroRNA？
“我们又发现，细胞主动分泌miRNA。”张辰宇对21世纪经济报道记者分析称，该研究团队发现了血清中的MicroRNA多数不是以游离形式存在的，绝大部分包裹在细胞微粒子内，并且细胞微粒子对于血清中MicroRNA起到保护作用，可将MicroRNA经血液循环运输到受体细胞内，通过降低受体细胞中其相应的靶基因的翻译，从而调节受体细胞的功能。
通俗理解即是，MicroRNA是细胞间的重要通讯形式。
“这项研究发现了MicroRNA的新特点，极大地拓展了人们对MicroRNA功能的理解，能帮助我们更好地理解生物系统内信息传递的本质规律，揭示疾病发生发展的新机制。”张辰宇称，这是一种全新的细胞间通讯方式，比传统信号分子更高效，将帮助研究者更好地理解生物系统的信息传递本质，有助于揭开像糖尿病、红斑狼疮这类疾病的发病机制。
“或许能在未来开创全新的疾病治疗和预防方式。”张称，在此理论发现的基础上，研究团队设计实验探讨了细胞微粒子介导的外源MicroRNA作为药物治疗疾病的可能。
南大生命科学院M3研究组对MicroRNA这项生物学基础理论研究突破，带给生物制药领域颇具颠覆性的作用，已经引起了跨国药企的关注。
“强生与我们合作，对循环microRNA作为癌症标志物来研究，已进行了双盲测评。”张辰宇称，该项研究中包括108例，其中只有三例错误，其他都准确了。
同时，张辰宇称，就具体病症的肿瘤诊断试剂，该研究组的相关研发也进入了实质阶段。其中，胰腺癌的诊断试剂盒已经进入中国临床研发阶段。胰腺癌是癌中之王，确诊后死亡率高达95%以上。胰腺癌死亡率如此之高，根本原因并不是缺乏治疗手段，而是缺乏早期诊断方法??病人无法及时获得治疗，从而造成极高的死亡率。而南大M3团队研发的诊断试剂盒能有效解决此问题，使得包括手术在内的治疗方法可及时跟进，救治病人，有可能大大降低胰腺癌死亡率。
“从早期诊断来看，相比目前的诊断试剂的检出率为17%左右，基于循环microRNA的诊断试剂已经能达到87.6%。”张辰宇称。
欧美资本
热捧生物医药新题材
尽管在中国，南大M3研究看起来还属于前沿领域，但从国际生物医药市场上，围绕RNA药物开发及应用前景被资本和跨国药企看好。
著名市场研究公司Allied（Allied Market Research）于9月发表报告称，随着近年来载药系统技术研究的突破，困扰RNA药物的最大难题正在被克服。因此科学家有望利用RNAi的方法来治疗包括癌症在内的众多疾病。
事实上，RNA干扰（RNAi）是由Andrew Fire和Craig Mello在1998年提出的，两人也因此分享了2006年诺贝尔奖。
RNAi现象主要表现为mRNA在细胞质中被切割破坏，从而实现特定基因在转录后水平上的沉默。而最近美国NIH和FDA联合资助用于治疗埃博拉病毒的RNAi疗法也被认为是针对RNAi疗法的一个积极信号。
同时，RNAi专利申请量直线上升，产业化热度高。
第10期的《中国专利与发明》刊登的一篇文章，即《RNA干扰药物专利技术现状及发展趋势》显示，自2001年来，RNAi的专利申请量呈上升趋势。2001至2010年这10年间，世界范围内共有6934件涉及RNAi的专利申请，其中抗肿瘤药物共有3656件，占总量的一半以上。
而围绕RNA药物，跨国药企也悄然展开了交易、收购战。
国外媒体报道显示，美国马萨诸塞州剑桥市的Alnylam公司建立了完整的RNAi产品研发线。目前该公司研制的吸入型RNAi药物是处于Ⅱ期试验阶段的ALN-RSV01，该药物将用来抑制呼吸道合胞病毒的产生。此外，Alnylam已经分别和诺华、罗氏签署了7亿美元和10亿美元的非独占许可协议。
英国SilenceTherapeutics公司已经和阿斯利康签订了合作开发治疗呼吸系统感染RNA药物的协议，协议金额为4亿美元；该公司还与澳大利亚的研发公司MiReven达成合作，Silence的技术可以被应用于该公司的抗癌药物miR-7上，这一药物被认为能够沉默诱发癌症的罪魁祸首??表皮生长因子受体。
美资生物科技上市公司Isis将其处于临床前研究阶段的用于治疗糖尿病、肥胖和代谢性疾病的RNA反义药物，分别以1.92亿美元和4.6亿美元的价钱转让给了百时美施贵宝、Ortho-McNeil和强生。
Santaris医疗公司和Bristol-Myers公司在RNA药物研发领域达成意向超过1000万美元的协议。位于丹麦的制药公司Santaris主要集中于mRNA以及microRNA靶向药物的研发。
由于RNA所蕴含的生物医药的颠覆性价值，欧美资本市场上对此的反应，也尤为明显。
据业内人士统计，下半年，又有28家生物、制药相关企业在纳斯达克完成上市，而根据NASDAQ官网数据，下半年NASDAQ新上市企业56家，生物制药板块企业已占据半壁江山。
创新型生物技术公司通常携带着未经充分临床验证的技术就已在资本市场上获得广泛青睐。
据经济参考报报道称，以DICERNA公司为例，该公司主要采用RNA（核糖核酸，一种遗传信息载体）技术平台治疗遗传性肝病及癌症。1月，DICERNA公司通过IPO融资9千万美元，其股价在发行的第一天，就窜升了207%。但据知情人士介绍，DICERNA公司的肝病和癌症治疗技术仍然处于早期研发阶段，只有约5%的可能性成功实现研发。
和其他新兴产业一样，欧美在生物医药产业的快速发展离不开政府的支持。
“NIH对小RNA相关研究的资助响应迅速，并开放多项资助项目供美国及全球的研究机构申请，加速推动研究进程。”张辰宇称。
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)是美国主要的医学与行为学(medical and behavioral research)研究机构，任务是探索生命本质和行为学方面的基础知识，并充分运用这些知识延长人类寿命，以及预防、诊断和治疗各种疾病和残障。
NIH的根本任务就是合理使用纳税人的钱支持生物医学研究，每年有超过80%的资金用于NIH的院外研究项目。2007年，NIH组建首个RNAi委员会，旨在为NIH的科学主管给出有关如何尽可能改善他们对RNAi技术评估。
以microRNA、RNAi、non-coding RNA等为关键字检索，在NIH历年的资助机会中找到18个相关项目通知，接受来自全世界各地研究者的申请。由于不同项目内容及要求不同，资助金额各不相同，以名为“Small Business Technology Transfer to Improve the Chemistry and Targeted Delivery of RNAi Molecules”的项目举例（PA-06-004），第一阶段资助最多2年，每年最多可申请预算10万美元；第二阶段资助最多3年，每年最多可申请预算50万美元。按项目说明计算可得，此项目可申请最多高达170万美元资助。
据张辰宇介绍，NIH以南大M3团队的发现为立项依据之一，设立了题为“细胞外RNA信息调控”（Extracellular RNA Communication）的“Common Fund”。9月公布的阶段研究经费计划约为1700万美元。
除科研项目外，众多生物技术公司的RNA产业化项目也陆续得到了NIH的资金扶持，项目按阶段拨付资金，推动产业高速发展。
2007年10月，Isis Pharmaceuticals, Inc.赢得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称 NIH）一份价值高达150万美元的第2阶段小企业创新研究 (SBIR)的多年期授权，开发能够开拓疾病治疗RNAi（RNA干扰）反义机制的寡核苷酸药物。
2010年10月，生物制药公司Tekmira及合作者德克萨斯大学医学院获得了NIH的240万美元的资助，用于开发埃博拉病毒的RNAi治疗，该项目运用Tekmira的lipid nanoparticle （LNP）运输技术。Tekmira为专门从事RNA干扰治疗药物开发的生物技术公司。
“MicroRNA不是一家科研机构能做完的，希望更多科研机构投入其中。”鉴于国际社会上关于RNA基础理论和药物研发的热度，张辰宇表示，国内在此领域的观念和意识应该与国际接轨，尽早占领这一生物学应用领域，因为“一旦应用成功，这将具有国际垄断地位。”