逍遥学能 2016-03-13 16:47
Miriam Tendler。图片来源：K. KUPFERSCHMIDT/SCIENCE
疫苗是抵御血吸虫病的有力武器，但是由于兴趣和资金的缺失，如今疫苗研究阻力重重。
■本报记者 唐凤
Miriam Tendler已经20多年没有搬动过她的实验室了。这间办公室十分狭窄，几乎被各种纸张堆满，门厅排放着巨大的文件柜。但是，Tendler仍然待在这个位于奥斯瓦尔多·科鲁斯基金会院子里的老旧低矮建筑中。她解释道，自己害怕做任何可能打扰到精心培养了数年的微小蠕虫生命周期的事情。
长期以来，Tendler投身于蠕虫疫苗研发事业。她研究的蠕虫（曼氏血吸虫）是一种有害寄生虫，这种小虫让巴西东部地区居民处于灾难之中。Tendler的目标是攻克至少6种扁形虫中的一种，这些寄生虫能引发一种名为血吸虫病的使患者衰弱的疾病。
小虫大祸
这些微小的蠕虫能够在血管等处生活数十年，会引发宿主出现疼痛、严重失血和营养不良等症状，并能损害患者的肝脏、肾脏和脾脏。世界卫生组织（WHO）的文件显示，在世界范围内，血吸虫病是第二大致命性寄生虫病，仅排在疟疾之后。大约有2亿人感染这种疾病，其中大部分是儿童，另外还有6亿人处于感染风险中。
不同地区的血吸虫病死亡数量则大相径庭，不过WHO血吸虫病管理项目主管Lester Chitsulo表示，仅在撒哈拉以南的非洲，每年就大约有30万人死亡。
疫苗是抵御血吸虫病的有力武器，但是由于兴趣和资金的缺失，如今疫苗研究阻力重重。“我们拿着一点点钱费力前行着。”澳大利亚詹姆斯库克大学的Alex Loukas提到。如果美国的比尔及梅林达·盖茨基金会加入这场战斗，现状或许能够改变。
3月，该基金会将组织专家到美国西雅图举行一个为期两天的会议，讨论血吸虫病疫苗的相关问题。“如果盖茨基金会决定资助这项研究，所有的事情都将改变。”Loukas说。
实际上，目前疫苗研究取得了一些进展，有两种疫苗已经进入临床试验阶段。法国巴斯德研究所研发的Bilhvax主要针对埃及血吸虫，这种寄生虫在非洲和中东较为普遍。另一种是通过一种公私合营方式在巴西政府的支持下，由Tendler研发的曼氏血吸虫疫苗，今年该疫苗将进入II期试验阶段。
但是，这两种疫苗都存在不少问题。另外，人们还需要针对其他血吸虫的疫苗，因为没有放之四海而皆准的疫苗。“我们需要发展一条流水线。”美国贝勒医学院国家热带医学院院长Peter Hotez提到。目前，Hotez正在研发一种名为Sm-TSP-2的疫苗，但尚未进行临床试验。
疗法缺失
不同种类的血吸虫会引发不同类型的症状，但是，这些寄生虫基本上经历着相同的生命周期。它们在淡水蜗牛中进行繁殖，并释放大量自由游动的幼虫到水中。当这些幼虫发现一个人时，例如一个在水中嬉戏的儿童，它们会穿过人的皮肤到达其头部。
然后，这些幼虫丢掉尾巴，开始沿着血管移动，最终到达肝脏，发育为成虫，并进行交配。体形较大的雄性蠕虫会形成一个凹槽，而细小的雌性蠕虫会钻入其中。合在一起后，这些“夫妇”从人身体的不同部位移动到静脉里，这些部位取决于它们的种类，例如，S.mansoni 和S.japonicum寄居在直肠里，S.haematobium则霸占了膀胱。
每天，雌性蠕虫能制造数百枚卵，大部分卵随尿液和粪便排出。如果这些卵到达河流或湖泊，它们会感染新的蜗牛。另一部分卵则被困于肝脏或其他器官，以致引发免疫反应，使宿主出现各种症状，甚至死亡。
数十年来，公共卫生官员试图将蜗牛锁定为摆脱血吸虫病的目标。尽管这种方法取得了一些小胜利，但是该策略在尼罗河和非洲大型湖泊等地区行不通。另外，自上世纪80年代起，一种名为吡喹酮的药物成为可以使用的武器，这种药物能够杀死人体内的蠕虫。
现在很多病区的所有学龄儿童每年都会得到这种药物。从2007年开始，默克公司就为WHO提供免费的吡喹酮，而且该公司最近表示将提高捐赠数额，将年捐赠量提高到2.5亿片。
但是，有科学家担心，如此广泛使用将出现抗药性，吡喹酮是目前唯一可使用的药物，一旦出现抗药性后果极为严重。此外，生活在病区的人们经历数月治疗后通常会出现再次感染。“我认为，最终人们会意识到，单靠药物无法击败血吸虫病。”Loukas说。
荷兰莱顿大学医学中心、欧洲曼氏血吸虫疫苗项目主管Maria Yazdanbakhsh提到，或许疫苗无法防止人类感染这种疾病，但是它们能够减少雌性蠕虫的产卵数量，因此也能减轻症状并放慢传播速度。“如果蠕虫的卵变少，水中的感染源也变少，传播速度就会减慢。”
“一旦盖茨基金会介入血吸虫病研究，将有助于增加疾病研究筹码，也能鼓励各国政府提高资金支持力度。”Yazdanbakhsh说。但到目前为止，该基金会并没有作出任何承诺。
“痛苦疹子”
即使有更多的钱投入到这里，要成功研究出有效疫苗仍障碍重重。2007年，科学家研发出一种疫苗，主要针对一种名为钩虫的寄生虫。但在巴西一个钩虫感染十分普遍的地区进行的研究发现，使用这种疫苗后，最初7名志愿者中有3人的头部、颈部和肩部出现了疼痛的疹子。
这些痛苦的皮疹是由一种IgE抗体引起的，参与了这项试验的Loukas指出。因此，为了避免出现这种情况，任何一种新疫苗候选者都需要进行筛检，看这种疫苗是否与病区居民血液中含有的IgE相互作用。“一旦出现相互作用，我们会立即将这种候选疫苗剔除。”他说。但是，一些正在开发的疫苗，包括两种进入临床试验阶段的疫苗，还未呈报相关数据。
还有一个困难是，包括Tendler的Sm14疫苗在内的若干极有希望的小鼠实验结果无法在其他实验室里重复，而且其原因尚不明了。“这是一个困扰血吸虫病研究领域多年的问题，它带来了极为严重的不良影响。”Loukas说。
另外，疫苗从小鼠转移到人类后结果如何，研究人员也不清楚。尽管曼氏血吸虫能够十分容易地感染小鼠，但是啮齿动物并不是一种自然宿主，根据大小比例，在小鼠体内存在一对蠕虫就相当于人类非常严重的感染。一些研究人员也尝试使用狒狒等其他动物模型，但是这需要特殊的设备，成本也更高。
而法国研发的疫苗似乎有望成为赢家。1998~1999年，该研究在法国完成了I期试验阶段，但是结论迟迟未公布，直到2012年7月才公布；II期和III期试验也已经完成，但也尚未公布结果。巴斯德研究所的Gilles Riveau在致《科学》杂志的一封电子邮件中提到，该研究小组的原始计划是在完成所有试验前不会发表任何内容。不过，“我想II期试验的结果可能很快会公布。”他说。
其他研究小组正在瞄准新的目标。目前曼氏血吸虫和埃及血吸虫的基因测序完成，这给了研究人员许多选择。Yazdanbakhsh和同事将目光投放在蠕虫最初形态阶段。科学家已经鉴别出仅在这个阶段被激活的基因，通过将这些相关的蛋白质作为靶点，科学家希望在蠕虫防御体系完善之前就消灭它们。他们也希望这样一种疫苗能够预防感染。
Loukas研究小组则培育了一批血吸虫表面蛋白质，并通过检查有抵抗力的个体的血液来找出哪种抗原能被它们的免疫系统识别。他说，一种新的候选疫苗很快会公布。
目前研发新疫苗的首要问题是政治意愿，Tendler认为：“这不是一场赌博、一个游戏，也不是魔法，而是我们该做的工作。”
《中国科学报》 (2013-02-05 第3版 国际)